Ende-Gupta syndrom

Nedávno objevená vrozená genetická porucha u drsnosrstého foxteriéra:
Van den Ende–Guptův syndrom (VDEGS)

Položíme-li si otázku, proč dobrovolně podstoupit screening patel u štěňat foxteriéra, nabízí se následující odpověď: Například proto, abychom se v chovu vyhnuli vrozené genetické poruše, o které se mnoho neví, ale která reálně ohrožuje především populaci FXD. Vzhledem k jejímu poměrně vzácnému výskytu stála zatím stranou zájmu i mezi odborníky, ale poznatky ze zahraničí naznačují, že bychom ji neměli přehlížet.

VDEGS byl objeven v první polovině 90. let minulého století u lidí, jakožto velmi vzácná, geneticky podmíněná dědičná porucha a dosud bylo na světě popsáno méně než 40 případů. Příznaky tohoto postižení jsou značně nápadné (např. změněný tvar očí, nosu, dolního rtu, velmi tenká žebra, popř. jiné kosti). Není ale provázeno ztrátou inteligence, jako je tomu například u DiGeorgova syndromu.
Van den Ende-Guptův syndrom je způsoben delecí (zkrácením) v rámci genu SCARF2 na chromosomu 22 s následnou ztrátou funkčnosti proteinu, který je tímto genem kódován. Porucha se projevuje pouze v homozygotně recesivní genetické konfiguraci SCARF2, tj. když obě kopie genu u daného jedince nesou stejnou, VDEGS způsobující mutaci. V případě heterozygotní konfigurace (tj. jedné mutované alely SCARF2 a jedné normální) se choroba neprojevuje.Varující však je, že byl doložen i případ, kdy heterozygot v lokusuSCARF2 vykázal všechny příznaky VDEGS, když současně nesl mutaci (ztrátu řady genů) na chromosomu 22 odpovědnou za tzv. DiGeorgův syndrom. 
U člověka většina zjištěných případů objevila u menších a izolovaných populací, kde dochází příbuzenskému páření, jako jsou například afričtí Tuaregové

Co víme o genu SCARF2 ?
Upřímně řečeno, až dosud stál gen SCARF2mimo centrum pozornosti lékařského výzkumu. Pochází ze starobylé skupiny genů, které kódují proteiny (enzymy) podobné kalmodulinu, které významně ovlivňují vápníkovou signalizaci. Správná exprese „zdravého“ genu SCARF2 ovlivňuje funkce pokožky, kostry, ale i plic a ledvin. Mechanismus, kterým ztráta funkce proteinu kódovaného genem SCARF2 vede ke vzniku Ende-Guptova syndromu, však zůstává prozatím neznámý.

VDEGS u drsnosrstého foxteriéra
S výjimkou člověka, jepes zatím jediným dalším živočišný druhem, u něhož byl výskyt VDEGS  doložen, konkrétně plemeno drsnosrstý foxteriér. Příslušná genetická porucha genu SCARF2 se u psa vyskytuje na 26. chromosomu. Naprostá většina případů VDEGS u psůzjevně souvisí s homozygotně recesivní konfigurací  u genu SCARF2, tj. se dvěma mutovaným, „nemocnými“ kopiemi tohoto genu u daného jedince.

Jak se VDEGS dědí?
Mutace v rámci SCARF2 a vedoucí k VDEGS nevede ke smrti zvířete a způsob dědičnosti tohoto defektu je autozomálně recesivní, projevuje se tedy u obou pohlaví stejně. Když pomineme možnou, ale nepravděpodobnou situaci, kdy homozygotní jedinci (tj. s oběma kopiemi tohoto genu mutovanými, pro jednoduchost MM) nevykazují projevy VDEGS, pak mohou nastat následující situace:
a. Jeden rodič s oběma kopiemi genu „zdravými“ (ZZ), druhý heterozygotní, tj. potenciální „přenašeč“ choroby (ZM): V potomstvu je vysoká pravděpodobnost 50% zdravých jedinců (ZZ) a 50% "přenašečů"(ZM).
b. Oba rodiče jsou heterozygoti, „přenašeči“ (ZM): v potomstvu nejspíš bude 50% „přenašečů“ (ZM), 25% zdravých (ZZ) a 25% postižených VDEGS (MM).
c. Jeden rodič je „přenašeč“ (ZM), druhý je postižený VDEGS (MM): v potomstvu nejspíš bude 50% přenašečů (ZM) a 50% postižených (MM).
Naštěstí zdaleka nejčastější variantou je kombinace obou jedinců zdravých (ZZ).

Jaké jsou projevy VDEGS
Tato genetická porucha se u psů nejnápadněji projevuje závažnými změnami na skeletu (viz Obr. 1). Jedná se zejména o výrazný předkus, tj. zkrácenou horní čelist, „vyboulenou“ horní linii proximálního konce horní čelisti, stranově odkloněnou nosní přepážku, ztenčení řady kostí, závažnou luxaci pately a někdy i loketní luxace. Je to tedy řada defektních stavů, které objeví u štěňat i laický pozorovatel.
Jaká opatření přijmout?
Jak vidno, jedno z masivně kritizovaných opatření výboru KCHF ČR, tj. dobrovolný screening stavu patel, má i význam pro detekci VDEGS. Odpovědní chovatelé by měli začít podrobnou prohlídkou chovu u veterináře – jedinci s výrazným předkusem a luxací pately jsou zřetelně podezřelí z VDEGS.    
Stupeň postižení českého chovu není prozatím vůbec známý, avšak signály ze zahraničí ukazují, že riziko je reálné. Je proto vhodné nechat chovné jedince geneticky testovat, zda nejsou „přenašeči“ mutovaného genu SCARF2, a to u firmy Genomia (https://www.genomia.cz/cz/test/vdegs, 1400 Kč za jedince, členové KCHF mají slevu) nebo u firmy Vemodia (dostupné vbrzku, vč. slevy). 
A konečně, výskyt stejného druhu mutace u člověka a psa, tj. zcela nepříbuzných druhů, ukazuje, že oblast genu SCARF2 může být riziková i u jiných druhů nebo psích plemen (širší screening zatím proveden nebyl). Proto by si případných příznaků VDEGS měli všímat i chovatelé FXH.

Použitá literatura a zdroje pro další studium
Hytönen MK, Arumilli M, Lappalainen AK, Owczarek-Lipska M, Jagannathan V, Hundi S, et al. (2016) MolecularCharacterizationofThreeCanineModelsofHumanRare Bone Diseases: Caffey, van den Ende-Gupta, and RaineSyndromes. PLoSGenet 12(5): e1006037. doi:10.1371/journal.pgen.1006037
Anastasio N, Ben-Omran T, Teebi A, Ha KC, Lalonde E, Ali R, Almureikhi M, Der Kaloustian VM, Liu J, Rosenblatt DS, et al. (2010) Mutations in SCARF2 are responsiblefor Van Den Ende-Gupta syndrome. Am J HumGenet. 87(4):553-9. 
Bedeschi MF et al. (2010) Unmaskingof a Recessive SCARF2 Mutation by a 22q11.12 de novo Deletion in a Patientwith Van den Ende-Gupta Syndrome. MolecularSyndromology 1: 239-245.
Anon. (2018) Van den Ende – Gupta Syndrom u plemene drsnosrstého foxteriéra. – Genomia, https://www.genomia.cz/cz/test/vdegs (accessed Jan 2, 2019).

S využitím citovaných pramenů sestavil Jan Kirschner
 

Syndrom Van den Ende-Gupta (VDEGS) byl popsán u plemene drsnosrstý foxteriér a způsobuje závažné anomálie skeletu, které jsou patrné již u štěňat.

Porucha je charakterizována především těžkou luxací pately a podkusem (výrazně zkrácená horní čelist), který často bývá první známkou tohoto onemocnění. Dále se může objevovat loketní luxace, otoky kolenních kloubů či abnormality struktury nosní přepážky.

Onemocnění je spojováno s kauzální mutací c.865_866delTC SCARF2 genu. SCARF2 je jednoprůchodový transmembránový protein, homologní s kalmodulin-like proteiny, které se podílejí na vápníkové signalizaci. Mutace SCARF2 u psů vede k výraznému zkrácení tohoto proteinu, který pak postrádá transmembránové a intracelulární domény. Mechanismus, jakým ztráta funkce proteinu SCARF2 vede ke vzniku Ende-Gupta syndromu, však zůstává prozatím neznámý.

Způsob dědičnosti tohoto defektu je autozomálně recesivní. Projevuje se pouze u jedinců, kteří získali mutovaný gen od obou svých rodičů (recesivní homozygoti, výsledek P/P). Přenašeči genu (heterozygoti, výsledek N/N) zdědili mutovaný gen pouze od jednoho z rodičů a jsou klinicky zdraví, stejně jako nepostižení homozygoti. Při krytí přenašeče se zdravým jedincem (výsledek N/N) vznikne 50 % přenašečů a 50 % zdravých jedinců. Křížením dvou přenašečů vznikne 50 % přenašečů, 25 % zdravých, 25 % postižených potomků. V případě krytí přenašeče s postiženým jedincem, vznikne 50 % přenašečů a 50 % jedinců postižených touto nemocí.

Zdraví rodiče postiženého štěněte jsou heterozygotní, a proto nesou jednu mutantní alelu. Heterozygoti nemají žádné příznaky. Psi homozygotní pro mutaci budou vykazovat příznaky VDEGS. Při spáření dvou heterozygotů má každé štěně 25 % šanci na postižení, 50 % šanci být asymptomatickým nosičem a 25% pravděpodobnost, že nebude postižen a nebude ani nosičem.

Reference

Hytönen MK, Arumilli M, Lappalainen AK, Owczarek-Lipska M, Jagannathan V, Hundi S, et al. (2016) Molecular Characterization of Three Canine Models of Human Rare Bone Diseases: Caffey, van den Ende-Gupta, and Raine Syndromes. PLoS Genet 12(5): e1006037. doi:10.1371/journal. pgen.1006037

Přečteno: 2025x
Vydáno: 19.8.2019

Schéma dědivosti syndromu

Obr. 1. – Štěně FXD v ...

. Stranový rentgenový ...

Další články v kategorii